▲中國工程院院士、天津中醫藥大學中藥學院院長劉昌孝

  “世界需要合理的藥物結構滿足醫療需求，從世界“創新藥—仿制藥—非處方藥—特殊藥”結構格局來看，仿制藥是世界需求的主體，創新藥是企業發展的主題。”

-劉昌孝-

國家藥品安全是體現國家安全和國家主權的戰略問題之一，也是保障社會穩定、防病治病、疫情需求、戰備需求、經濟發展、人民生活和生命質量的民生問題，更是關系國家、政府和企業安全的政治問題。

世界需要合理的藥物結構滿足醫療需求，從世界“創新藥—仿制藥—非處方藥—特殊藥”結構格局來看，仿制藥是世界需求的主體，創新藥是企業發展的主題。

各國民生用藥的基本發展戰略

仿制藥是各國民生的基本用藥的基礎。美國有不少于3000家藥物創新研發、處方藥物和非處方藥物生產企業，其中只有不足100家的企業有能力做創新藥，其他均是仿制藥和非處方藥企業。

美國國內醫療使用的95%也是仿制藥，處方藥中86%以上是仿制藥，2017年仿制藥為美國節省醫藥費用2530億美元，2018年為2610億美元。美國企業申報的藥物中95%以上也是仿制藥，批準的創新藥還不足5%，世界首次批準的原創新藥更少。

日本的1600家制藥企業中，只有前50家的大企業能做創新藥，后面1500多家企業都在扎實做仿制藥，以減少國家診療費用支出，滿足百姓需求，仿制藥對日本醫藥產業發展影響深遠。

與國外相比，中國4000多家中西醫藥企業中，化學藥和生物藥企不足2000家。有做創新藥能力的企業只有寥寥幾十家。中國藥企能讓其制劑產品走向世界的藥企還不足一百家。

2018年，美國食品藥品監督管理局（FDA）共批準仿制藥817個，暫定批準184個，共計1001個，比2017年的1027個略少一些。而中國藥企獲批的仿制藥和暫定批準分別是80個和20個，共有100個，占美國批準數量的10%，也是值得高興的一件事。

2018年仿制藥獲批情況樂觀，中國有24家藥企有產品入圍。2018年，中國藥企獲得FDA批準的仿制藥再創佳績，同2017年批準的48個相比增長122%。

我國藥企在FDA獲批的100個仿制藥申請，共計78個活性成分（API），來自24家中國藥企。一些國際化先行企業依然在列，如華海、人福、齊魯等；可喜的是，2018年還出現了一些新變化，如東陽光、以嶺、天津天藥、博雅欣和等企業。其中東陽光2018年表現特別亮眼，上半年獲批4個，下半年獲批11個，總計15個，榮獲仿制藥批準數量榜首，其中3個為暫定批準。

FDA的暫時批準意味由于專利權、獨占權的原因無法在美國上市，但它符合用于在美國上市的FDA質量、安全和有效性標準。部分品種最初獲得FDA的暫定批準，后由于專利權、獨占權符合要求正式獲得批準。

我國自2015年正式啟動仿制藥一致性評價以來，發布過一系列文件和指南等技術要求，還為確定參比制劑作了很多調研。根據我國CDE規定，我國企業在FDA獲批的這類申請也同在我國通過一致性評價，這種雙向發展仿制藥模式實際也為我國仿制藥一致性評價提速增添了力量。

挑戰專利，防止壟斷

1984年美國Waxman-Hatch法案（也稱《藥品價格競爭與專利期補償法》）獲得通過，仿制藥的研發和申請流程被簡化。美國首先是仿制藥的受益者，成為世界真正的仿制藥大國，其仿制藥占世界40%的市場。根據該法案，仿制藥只需要提供簡化新藥申請（ANDA），通過生物等效性試驗和文獻數據來代替安全有效性試驗，開發成本和開始周期大幅降低。

與此同時，該法案還規定了“Bolar例外條款”，允許仿制藥廠家在原研專利期內開展研發、申報和生物等效性試驗，鼓勵仿制藥廠家挑戰原研的專利，對首仿藥給予180天的市場獨占期。該法案的實施一方面保護了原研廠家的利益，另一方面為仿制藥行業的發展鋪平了道路。

印度仿制藥占世界市場的20%。印度前6位的企業為仿制藥主體，生產2000多億片制劑銷往世界。以色列Teva（梯瓦）是全球最大的仿制藥公司，擁有員工5萬多名。2017年銷售額224億美元，在全球制藥企業銷售額排行榜里，位列第11。梯瓦的發展模式整體上非常成功，非常值得研究和學習。利用Waxman-Hatch法案，通過挑戰專利，打破仿制藥競爭壓力，提高自己的產品覆蓋范圍，來增加自己的產品數量。到2017年底，梯瓦的仿制藥已經銷往全球各地，銷售額達122億美元，成為全球處方量最大的藥企。

在日本，2002年開始向醫療機構推動使用仿制藥，引進激勵機制，激勵醫生、藥房和患者使用仿制藥。到2017年仿制藥替代率達到65%以上，到2018年達到80%。日本仿制藥企業的集中度也顯著提高，由1975年近1000家，到2016年集中到近200家（含OTC制藥）。日本排名前三位的仿制藥企業（Sawai、Nichi-Iko、Towa）分別生產仿制藥1028個、765個和738個品種，共計2500多種。企業重視仿制藥研發投入，研發費用最高達到銷售額的9%，政府鼓勵仿制藥向外擴展國際市場。

改革促進我國發展仿制藥

在進入“4+7”時代后，各類藥物的招標采購，不論是集中采購，還是不同形式的省級聯盟、醫院聯盟代量采購，降低仿制藥的價格是一種基本走勢。加上我國多年對過專利期的仿制進展不力和商業上給予外企產品的“原研藥”待遇的影響，從不同利益出發，不利于仿制藥的真正替代的實施。

根據美國、日本、以色列和印度鼓勵仿制藥發展的優勢，在我國“4+7”時代，對于發展仿制藥需要重視仿制藥發展的低價和規模的關系、重視持續不斷有新仿制藥品種的研發貯備、重視高附加值仿制藥開發、重視考托國外市場，還要重視制造技術的提高降低生產成本，也要重視必要的營銷策略和學術推廣工作。

在仿制藥研發管理上，我國監管制度上申請、審批速度慢不利于仿制藥發展。2015年“7·22”文件后，出現大量仿制藥產品因臨床數據可信性而自動放棄開發，給企業造成重大經濟和時間損失。歐美國家早在上世紀80年代，健康人的生物等效性研究由企業臨床部門組織實施，無須在臨床醫院進行的管理辦法，在我國管理上也行不通。

由于醫療臨床資源嚴重不足，無法滿足臨床試驗市場需求，迫使我國企業到外國開展生物等效性試驗，首先在歐美通過ANAD，獲得仿制藥批件，然后以此批件返回國內申請，達到雙向獲準的目的。

由于規范要求、醫院資源、參比制劑等原因，到2018年底，289個基本藥物的等效性實驗完成品種不足三分之一。我國仿制藥最多獲批3家，與美國不少于3家的管理不同也是我國特色，在某種程度上不利于產品質量和價格的競爭，也不利于抵御由于原料價格差異、生產不測因素對產品供應變化。

來源：《中國科學報》（2019-02-25 第6版 醫藥健康）

作者：中國工程院院士，天津中醫藥大學中藥學院院長劉昌孝